Budapesti ügyvédcsaládban született 1889. január 20-án. Szülei még a gyermekek előtt tértek át a zsidóról a katolikus vallásra. Öccse Sík Endre diplomata, külügyminiszter, történész, író, jogász, Afrika-kutató volt. Apja korai halála után a család Gödöllőn lakott, s onnan járt be a budapesti piarista gimnáziumba, ahol 14 éves korában, 1903-ban belépett a piarista rendbe. A gimnázium utolsó két évét a kecskeméti piarista gimnáziumban végezte szerzetesnövendékként. Egyetemi tanulmányait a Budapesti Tudományegyetem bölcsészkarán magyar–latin szakos tanárjelöltként végezte. 1910-ben a középiskolai tanári oklevélen kívül doktori diplomát is szerzett. Tanári működését az 1910/11. tanévben Vácott kezdte meg, majd a közvetkező 1911–1929 között a rend budapesti gimnáziumában kapott beosztást. Tanári, költői és irodalomtudósi munkája mellett 1912/13-tól egyik alapítója és irányadója volt a magyar cserkészmozgalomnak, illetve első parancsnoka a budapesti piarista gimnázium cserkészcsapatának.

Az Állami Polgári Iskolai Tanárképző Főiskola 1928-as Szegedre helyezésével összefüggésben a Vallás- és Közoktatásügyi Minisztérium a szegedi egyetemen három új tanszék felállítását vette tervbe: az irodalomtörténeti, a pedagógiai és filozófiai tanszékek mellé párhuzamos katedrát kívánt állítani. Ennek keretében a magyar irodalomtörténeti tanszékre befutott jelentkezők közül a kari tanács Sík Sándort javasolta, s a kormányzó december 18-án meg is erősítette a II. számú Magyar Irodalomtörténeti Tanszék nyilvános rendes tanárává szóló a kinevezését. Dézsi Lajos 1932-es halálával a párhuzamosság megszűnt, és Sík maradt az egyesített tanszék vezetője. Szegedi munkássága fordulópontot eredményezett az irodalom oktatásában. Dézsi hagyományosabb filológiai-művelődéstörténeti látásmódjával szemben az irodalmi alkotás esztétikai értékeire összpontosított, amivel iskolát teremtett. A városból is sokan látogatták előadásait, hallgatósága szerette, közelebbi tanítványai rajongtak érte, a nyitott szemléletet, a sokoldalúságot, a vonzó, elegáns előadásmódot és a fiatalos nyitottságot becsülték benne. Imponálóan sokszínű volt előadásainak s elemző szemináriumainak anyaga. Ő volt az első professzor, aki figyelemmel kísérte, sőt tanácsaival segítette tanítványai szépirodalmi munkásságát. A kortárs hazai irodalom követése az ő gondoskodása révén lett a szegedi irodalmi tanszék hagyománya. A verstani és poétikai gyakorlatok bevezetése is Sík nevéhez fűződik.

Az oktatási tevékenységek mellett nagy szerepet töltött be a különféle egyetemi ifjúsági egyesületek működésében. 1941–1943 között a Szegedi Egyetemi Ifjúság magyar nyelvi munkacsoportjának vezetőjeként tevékenykedett. 1943. május 2-án római katolikussá keresztelte Radnóti Miklóst a budapesti Szent István-bazilikában. 1944. október 8-án a város kiürítésekor mintegy 30 másik professzorral együtt hagyta el a várost. Ekkor Budapestre ment, s ott az ostromlott városban rendtársaival együtt menekülteket, üldözötteket és rászorulókat segített lelkileg és anyagilag együtt. Ebben az időszakban a szegedi bölcsészkaron Bálint Sándor helyettesítette. 1945 tavaszán visszatért Szegedre, s amíg Hermann Egyed sikeresen átesett az igazolási eljáráson, addig Sík helyettesítette őt a dékáni feladatok teljesítésében. Sík névlegesen 1948. március 1-ji nyugdíjazásáig töltötte be a tanszéket, a valóságban azonban 1945 őszén költözött újra Budapestre, s az Országos Köznevelési Tanács ügyvezető alelnökeként tevékenykedett. Az 1945 utáni politikai rendszerben korábbi szegedi tanítványai (Ortutay Gyula, Baróti Dezső, Tolnai Gábor) kerültek a minisztérium befolyásos pozícióiba. Egykori mesterüket azonban kegyetlenül félreállították. A szegedi katedrán ezekben az években sűrűn cserélődő helyettesek oktatták az irodalmat (1948-tól éppen korábbi tanítványai, Baróti Dezső). 1946-ban az MTA még levelező tagjává választotta, 1948-ban Kossuth-díjat is kapott elismerésképpen, 1949-ben azonban akadémikusi rangjától is megfosztották, és a továbbiakban kizárólag rendjében vállalhatott szerepet. 1946-ban rendjének tartományfőnöki tanácsosa, majd 1947–1963 között magyarországi tartományfőnöke lett. Fiatalkorától fogva foglalkozott az irodalom szinte minden ágával. Már a gimnáziumban feltűnt költői tehetségével, később írt irodalomtörténeti és esztétikai értekezéseket, kritikákat és színműveket. Szerkesztett imakönyveket, tankönyveket és újságokat, működött mint lelkigyakorlat-vezető és előadó.