A Fejér megyei Tabajdon született régi református nemesi családban. Középiskoláit Nagykőrösön, egyetemi tanulmányait magyar–latin szakon Kolozsváron és Budapesten végezte. Kolozsváron előbb bölcsészdoktori (1906), majd középiskolai tanári oklevelet (1908) szerzett.

Tinódi Sebestyénről írt doktori értekezésében nyelvészetileg bizonyította, hogy Tinódi 1510 körül a Baranya vármegyei Tinód nevű faluban vagy pusztában született, vagyis nem a Fejér vármegyei nemesi család szülötte volt. Részére dedikált kötetből megismert eredményeit Dézsi Lajos is elfogadta a Magyar Történelmi Társulat sorozatában megjelent (1912) életrajzában.

1903–1915 között a kunszentmiklósi református gimnázium tanára volt. 1911-től két éven át tanulmányi szabadságon volt, főképpen Bécsben, Münchenben, és az osztrák–bajor kézirattárakban, könyvtárakban többek között a Bécsi Kódex és a Müncheni Kódex eredeti kéziratait tanulmányozta.

1915–1922 között az MTA könyvtárának tisztviselője volt, 1921-től az MTA levelező tagja lett. Szegedi kinevezésekor – 1922-ben – már jelentős munkásságot mondhatott a magáénak. Az Ural-Altáji Philológiai Intézetben (1926-tól Ural-altáji Nyelvészeti Intézet) 1930-ig minden foglalkozást Mészöly vezetett. A Finnugor Tanszék nyilvános rendes tanára (1947–1952), egyetemi tanára (1952–1958) és a tanszék vezetője (1949–1958). Finnugor összehasonlító nyelvészet mellett meghirdetett finn, vogul és cseremisz nyelvet is, de lévén a magyar nyelvtörténetnek is kiváló művelője – a Halotti Beszédről is tartott előadásokat. A kar dékánja két alkalommal: a 1928/1929. és 1949/1950. tanévben volt. Utóbbi azért is nevezetes, mert ő volt a kar utolsó, még a professzorok által megválasztott vezetője.

Idősebb Bibó Istvánnal, az egyetemi könyvtár igazgatójával együttműködve nyelvészeti folyóiratot indított Népünk és Nyelvünk címen (1930–1939), amely a szegedi egyetem Kolozsvárra távoztával Nép és Nyelv címen jelent meg (1941–1943) a Szamos parti városban. Később szintén a nevéhez köthető a Néprajz és Nyelvtudomány folyóirat első számának szerkesztése (1957). Számos finnugor és ugor eredetű szó magyar vonatkozásait tisztázta és új megvilágításba helyezte. Történeti alaktani fejtegetéseiben a különböző toldalékolt alakok mondatbeli funkciójából indult ki, és jutott új eredményekre. Az ikes ragozás -ik ragjának eredete című írásában (1941) mondattani alapon oldotta meg igeragozási rendszerünk egyik fontos problémáját, s új megvilágításba helyezte a tárgyas igeragozás létrejöttét.

A sokoldalú Mészöly irodalomtörténészként, fordítóként, sőt íróként is próbára tette tehetségét. Nagy visszhangja lett Tótágas című politikai töltésű szatirikus bohózatának, amelyet 1927-ben mutattak be Szegeden. A Kisgazdapárt a Parlamentben interpellált az ügyben, s a szerző kevés híján elvesztette egyetemi állását. Műfordításai között szerepel Puskin Anyeginje, Racine Phaedra című drámája és az Odüsszeia.

1958-ban vonult nyugalomba. Több mint harminc éven át tanított Szegeden, tanítványai közül a legismertebbek: Bálint Sándor, Baróti Dezső, Ortutay Gyula és Tolnai Gábor. Budapesten hunyt el, a sárbogárdi Huszár Temetőben, családi sírban nyugszik.